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ARTIGOS ESPECIAIS SPECIAL ARTICLES

 

Há potencial letal decorrente da inalação de fenoterol pela criança asmática?

 

Is there a potential letal effect of inhaled fenoterol at the asthmatic child?

 

?Hay potencial letal de la inhalación de fenoterol por el niño asmático?

 

 

Sandra E. VieiraI; Alfredo E. GilioII; João P. B. LotufoIII; Joaquim Carlos RodriguesIV; Bernardo EjzenbergV; Yassuhiko OkayVI

Divisão de Pediatria do Hospital Universitário da Universidade de São Paulo
Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

IMestre em Pediatria FMUSP. Médico Assistente da Divisão de Pediatria HU- USP
IIDoutor em Pediatria FMUSP. Médico-chefe da Enfermaria de Pediatria HU-USP.
IIIMestre em Pediatria FMUSP. Membro do Departamento de Pneumologia da Sociedade Paulista de Pediatria.
IVDoutor em Pediatria FMUSP. Médico-chefe do grupo de Pneumologia do Instituto da Criança. Membro do Departamento de Pneumologia da Sociedade Brasileira de Pediatria.
VDoutor em Pediatria FMUSP. Coordenador de pesquisas e publicações da Divisão de Pediatria do HU-USP. Membro do Departamento de Pneumologia da Sociedade Paulista de Pediatria.
VIProfessor titular de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Diretor da Divisão de Pediatria do HU-USP.

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Verificar as evidências laboratoriais, clínicas e epidemiológicas de potencial letalidade associada ao uso do fenoterol inalado por crianças asmáticas.
MÉTODO: Revisão da base de dados Medline.
RESULTADOS: Sob o aspecto experimental, todas as drogas adrenérgicas podem originar arritmias cardíacas e fibrilação ventricular, efeito dose-dependente e acentuado em situação de hipóxia. A base desses efeitos colaterais é a ação nos receptores beta-1 cardíacos. A isoprenalina é a droga com maior evidência de potencial tóxico, tendo efeito deletério adicional decorrente de ação em receptores alfa adrenérgicos. O fenoterol tem ação beta-1 adrenérgica mais acentuada do que a suposta nas avaliações iniciais. Sob aspecto clínico, a utilização de adrenérgicos por via inalatória em crianças e adolescentes asmáticos pode ser responsabilizada por casos de arritmias cardíacas e óbitos ocasionais. A maior parte dos casos fatais ocorre nos domicílios. Sob aspecto epidemiológico, o uso da isoprenalina pode ser responsabilizado por grande elevação dos índices de letalidade em asmáticos de algumas populações durante determinados períodos. Esses episódios foram denominados de "epidemias de mortalidade". Esses fenômenos não puderam ser associados de forma conclusiva ao fenoterol, embora alguns países tenham considerado os indícios suficientes para proscrever sua utilização clínica.
CONCLUSÕES: As drogas adrenérgicas inalatórias devem ser estritamente utilizadas dentro das recomendações quanto à dosagem e intervalo, visto que os efeitos cardíacos são dose-dependentes. O maior foco de atenção deve situar-se na veiculação domiciliar de aerossóis contendo adrenérgicos. Por cautela, parece recomendável, no momento, a opção pelo uso das drogas beta adrenérgicas mais estudadas em crianças terbutalina e salbutamol, dentre as disponíveis para uso inalatório.

Decritores: Asma, droga adrenérgica, mortalidade, inalação, isoprenalina, fenoterol


SUMMARY

OBJECTIVE: To verify the clinical, laboratorial, and epidemiological evidences of potential death associated to inhaled fenoterol utilized by asthmatic patients.
METHODS: Medline bibliographical data base review.
RESULTS: From the experimental point of view, all adrenergic drugs can cause cardiac arrhythmias and ventricular fibrillation. These effects are dose dependent and are increased under conditions of hypoxia. The basis for the adrenergic drugs' side-effects is their action on beta 1 cardiac receptors. Isoprenaline is the drug with the greatest evidence of toxic potential, since it possesses an additional undesirable effect on alfa adrenergic receptors. Fenoterol has a more pronounced beta 1 effect than formerly thought by the time of the initial evaluations. Clinically, all inhaled adrenergic drugs employed by children and adolescents may cause occasional cases of cardiac arrhythmia and death. Most of these fatal cases occur at home. From the epidemiological point of view, isoprenaline could be considered responsible for the great increase of mortality in asthmatic patients of some populations during certain periods. These episodes were called "epidemic of mortality". These phenomena could not be conclusively attributed to fenoterol, although some countries have considered the data strong enough to forbid its clinical use.
CONCLUSIONS: The inhaled adrenergic drugs should be strictly employed under the recommendations of dosage and intervals, since the cardiac toxic effects are dose-dependent. Major attention should be focused on the domestic use of nebulizers containing adrenergic drugs. It is advisable, as a caution rule in the present moment, to use preferentially terbutaline and salbutamol among the adrenergic drugs available for nebulization.

Keywords: Asthma, adrenergic drugs, mortality, nebulization, isoprenaline, fenoterol


RESUMEN

OBJETIVO: Comprobar las evidencias laboratoriales, clínicas y epidemiológicas de potencial letalidad asociada al uso del fenoterol inhalado por los niños asmáticos.
MÉTODO: La revisión de la base datos Medline.
RESULTADOS: Del punto de vista experimental, todas las drogas adrenérgicas pueden originar arritmias cardíacas y fibrilación ventricular, com efecto dosis dependiente y acentuado en situación de hipoxia. La base de estes efectos colaterales es la acción en los receptores beta 1 cardíacos. La isoprenalina es la droga com mayor evidencia de potencial tóxico, com efecto deletéreo adicional decurrente de la acción en los receptores alfa adrenérgicos. El fenoterol posee acción beta 1 adrenérgico en grado más elevado que la supuesta en las avaluaciones iniciales. De la perspectiva clínica, la utilización de los adrenérgicos por inhalación en niños y adolescentes asmáticos pude ser responsable por los casos de arritmias cardíacas y muertes ocasionales. La mayor parte de los casos fatales ocurren en las residenciáis.

Del punto de vista epidemiológico, el uso de la isoprenalina puede ser responsabilizado por la gran elevación de los índices de mortalidad en los asmáicos de algumas poblaciones durante ciertos períodos. Este episodios fueron denominados de "Epidemia de Mortalidade". Estes fenómenos no pudieron ser asociados de manera conclusiva al fenoterol, aunque algunos países han considerado eses indicios suficientes para impedir su utilización clínica.
CONCLUSIONES: Las drogas adrenérgicas inhaladas, deben ser utilizadas estrictamente según las recomendaciones cuanto a su dosificación y espacio, visto que sus reacciones cardíacas son dosis dependientes. Debe darse una mayor atención en la introducción de los aerosoles com contenidos adrenérgicos en las residencias. Por precaución, es recomendable, ahora, la opción de la aplicación de las drogas beta adrenérgicas estudiadas com más en niños, la terbutalina y el salbutamol, entre las disponibles para el uso aspiratório.

Descriptores: La asma, la droga adrenérgica, la mortalidad, la inhalación, la isoprenalina, y el fenoterol.


 

 

Introdução

No presente ensaio, os autores abordam a possível ocorrência de graves efeitos tóxicos associados ao uso de fenoterol e, secundariamente, a outros beta adrenérgicos utilizados por via inalatória nas crianças asmática7,24. Com essa finalidade, foram revisados os estudos que buscaram avaliar a associação de beta agonistas e mortalidade de asmáticos.

A crise asmática constitui um importante problema pediátrico, pelo prejuízo à qualidade de vida de milhões de crianças e adolescentes em todo o mundo18. Quando intensa, a crise pode resultar em insuficiência respiratória grave e morte18. Dessa forma, a abordagem terapêutica deve ser eficaz e precoce para reduzir a morbi-mortalidade das crises bronco-oclusivas de repetição. Nesse sentido, consensos médicos e órgãos técnicos representativos estabeleceram a utilização de beta agonistas por via inalatória e os corticosteróides como as medidas mais adequadas na terapêutica da crise asmática33. Surpreendentemente, alguns indicadores de saúde, especialmente os de mortalidade de asmáticos, tiveram piora após o incremento dessas medidas terapêuticas, consideradas efetivas e seguras7,24. Esses graves fatos conduziram a diferentes avaliações, inclusive quanto à segurança de algumas modalidades terapêuticas em utilização, como a inalação de beta agonistas7,24.

O presente ensaio tomou por base os artigos médicos publicados a partir de 1966. A base de dados utilizada foi a do sistema Med-line. A estratégia de busca foi feita com os termos - beta agonista e mortalidade. O estudo foi limitado a pacientes com asma. Não foram feitas exclusões relativas ao tipo de estudo.

Historicamente, a piora dos índices de mortalidade em asmáticos de diversos países teve início a partir da década de 19407,24. Esse aumento foi gradual e tem sido correlacionado à elevação das taxas de prevalência da asma, inclusive dos casos mais graves. A elevação do percentual de asmáticos decorreu da progressiva aglomeração urbana da população, que resultou em maior contato com poluentes e aumento das infecções respiratórias. Esses eventos, embora indesejáveis, puderam ser compreendidos. Porém, verificou-se em alguns países a ocorrência de intenso aumento da mortalidade de asmáticos em período de poucos anos, em fenômeno denominado "epidemia de mortalidade"7.

Essa elevação abrupta dos índices de letalidade foi seguida, nesses países, por grande redução dessas taxas, retomando patamares anteriores. Essas modificações no comportamento da doença ocorreram sem que pudessem ser atribuídas a fatores ambientais ou socioeconômicos. Esses dados surpreenderam a comunidade médica porque ocorreram em locais desenvolvidos, onde amplos recursos terapêuticos estavam disponíveis7,11. Devido a esse aparente paradoxo, considerou-se, então, a possibilidade de uma ação iatrogênica associada à própria terapêutica medicamentosa dos asmáticos7,11. Em especial, foi reavaliada a possível implicação dos beta-adrenérgicos, utilizados intensamente nas últimas quatro décadas, com a evolução letal de pacientes com asma7. O estabelecimento dessa suspeita está calcada em base experimental, clínica e epidemiológica3,7,11,24.

Sob os aspectos clínico e experimental, está evidenciado o efeito, do tipo beta-1, dos adrenérgicos no coração que pode resultar em taquiarritmias e fibrilação ventricular, potencialmente letais3,24. Além desses efeitos cardíacos, a isoprenalina, especificamente, tem significativa ação nos receptores alfa adrenérgicos, que podem ocasionar isquemia miocárdica e morte7,24. Os efeitos colaterais decorrentes de efeito adrenérgico do tipo beta-1 e alfa são dose-dependentes e maximizados em situação de hipóxia tecidual7,11,24.

As drogas desenvolvidas mais recentemente - fenoterol, salbutamol e a terbutalina pareceram ter ação alfa e beta 1 muito reduzida nos testes in vitro, em estudos com animais, e, a seguir, nos estudos clínicos em seres humanos18,34. Porém, em sua maioria, os testes para avaliação de eficácia e tolerabilidade para esses beta-agonistas foram realizados com a ministração dos fármacos a intervalos fixos ou em doses únicas4,34. Dessa forma, a metodologia das pesquisas não levou em consideração algumas situações clínicas, em que podem ocorrer efeitos tóxicos. Na prática, os pacientes que apresentam crises asmáticas e bronco-obstrutivas graves, seus familiares, assim como os próprios médicos, tendem a realizar repetidas inalações, a curtos intervalos. Isso resulta em acúmulo da droga no organismo e elevação dos níveis séricos e teciduais, com acentuação do efeito beta-1. Em conclusão, são utilizadas, com alguma freqüência, dosagens de drogas adrenérgicas superiores às preconizadas e testadas nos estudos experimentais prévios.

No processo de investigação do potencial tóxico das drogas adrenérgicas, a própria seletividade de ação beta-2 dos novos produtos foi reavaliada desfavoravelmente. Em particular, os estudos que compararam diferentes beta-agonistas constataram que a especificidade de ação beta-2 do fenoterol não é superior à do isoproterenol (droga com ação beta-1 e 2)4,6. O fenoterol, comparado a outros beta-agonistas, apresenta maior efeito inotrópico, cronotrópico, arritmisante e hipocalêmico4,6,23. Isso pode ser observado na pesquisa de Tandon e cols, em que o fenoterol apresentou maior tendência a induzir o aparecimento de arritmias ventriculares quando comparado ao salbutamol, em pacientes com obstrução de vias aéreas inferiores32. No paciente hipoxêmico, esses efeitos adversos, de tipo beta-1, tendem a acentuar-se, como observaram Bremmer e et al.3. Esses autores constataram que, nessa condição, o fenoterol tem maior efeito cronotrópico e origina maiores alterações eletrofisiológicas, como o aumento do intervalo QT. Mostraram-se particularmente preocupantes os resultados de alguns estudos que utilizaram dosagem elevada de fenoterol, constatando mais efeitos de tipo beta-1 adrenérgico do que os verificados com o isoproterenol4,6,23,32.

A obtenção de evidência quanto ao possível efeito tóxico das drogas beta-2 adrenérgicas também tem sido feita, com freqüência, a partir de estudos epidemiológicos17. Esses estudos têm apresentado resultados controversos, e originado, inclusive, polêmica intensa na literatura especializada entre diferentes grupos de pesquisadores7,17,24. A maior dificuldade na interpretação dos diferentes estudos epidemiológicos decorre da metodologia empregada. Essas avaliações são retrospectivas, com coortes de asmáticos, de variado perfil de gravidade, em diferentes situações clínicas, que empregaram vários adrenérgicos e outros fármacos, e, ainda, em diferentes dosagens. Portanto, sob aspecto técnico, são estudos reconhecidamente limitados quanto ao poder de elucidação. Porém, algumas das observações mais desfavoráveis ao uso de beta-2 adrenérgicos, em particular do fenoterol, foram verificadas em alguns desses estudos e tiveram forte impacto nas políticas e práticas relativas ao seu emprego em vários países desenvolvidos. Dessa forma, o entendimento minucioso desses estudos deve ser feito, como exposto a seguir.

Sob aspecto epidemiológico, a utilização intensiva de um ou mais adrenérgicos em períodos em que foram constatadas elevações dos indicadores de letalidade em asmáticos, constituíram a base de suspeita para essa associação de causa e efeito, como citado anteriormente. Sob essa abordagem, pode ser considerada evidenciada a associação entre o uso da isoprenalina, em formulação com elevada dosagem, e as primeiras "epidemias de mortalidade", dos anos 60.

Essas epidemias de mortalidade de asmáticos ocorreram simultaneamente em seis países - Nova Zelândia, Inglaterra e Gales, Austrália, Escócia, Irlanda e Noruega34. A abrupta elevação da letalidade da asma nesses países, e o reconhecimento do potencial tóxico dos adrenérgicos em asmáticos, conduziu à aceleração dos esforços para o desenvolvimento de novas drogas com maior especificidade para os receptores beta-2, e, portanto, com menor efeito sobre o coração. Foram testadas e aprovadas novas drogas adrenérgicas, consideradas mais seletivas - o fenoterol, o salbutamol e a terbutalina, que passaram a substituir a isoprenalina na prática pediátrica34.

Surpreendentemente, constatou-se uma segunda epidemia de mortalidade de asmáticos que ocorreu na Nova Zelândia no período de 1976 a 19897. Dada a introdução de novos beta-agonistas no mercado na década de 1970, foi analisada a possibilidade da relação causal entre essas drogas e o aumento da mortalidade.

As primeiras conclusões foram publicadas no início de 1989, na revista médica The Lancet, como Primeiro Estudo Nacional da Nova Zelândia, que avaliou a correlação entre o uso de beta-adrenérgicos e o risco de morte de asmáticos11. Foi realizado um estudo caso-controle analisando 117 pacientes com idade entre 5 e 45 anos, que morreram por asma entre agosto de 1981 e julho de 1983. Foram pareados quatro controles para cada caso, pela idade e grupo étnico, sendo os mesmos selecionados entre asmáticos graves atendidos no mesmo hospital e no mesmo ano do caso. O risco relativo de morte para os pacientes a quem o fenoterol em aerossol havia sido receitado foi de 1,55 (95% de lC, p = 0,03). Os resultados foram consistentes com a hipótese de que o uso de fenoterol aumentou o risco de morte em asmáticos graves. Segundo os autores, nenhuma outra droga anti-asmática foi associada com aumento do risco de morte, após os ajustes determinados pela diversa gravidade dos casos11. Em relação a esse estudo, foi criticada a utilização de diferentes fontes de informação sobre as drogas receitadas, o que poderia acarretar um viés nos resultados obtidos17,

No ano seguinte, 1990, o mesmo grupo de autores do Primeiro Estudo Nacional publicou o Segundo Estudo Nacional da Nova Zelândia, para reavaliar a mesma hipótese, com aperfeiçoamento da metodologia11,25. Foram identificadas as mortes por asma no período de janeiro de 1977 a julho de 1981, através dos dados nacionais. Destes, foram selecionados os pacientes que haviam sido hospitalizados nos 12 meses anteriores. Para cada caso, foram pareados quatro controles vivos, selecionados entre asmáticos que tivessem hospitalização nos 12 meses precedentes, no mesmo hospital e ano. Todas as informações sobre as drogas receitadas foram coletadas dos prontuários hospitalares. Os resultados foram semelhantes aos do Primeiro Estudo Nacional, reafirmando a hipótese de que o uso do fenoterol em aerossol tenha aumentado o risco de morte em asmáticos graves25.

Novas críticas foram publicadas, levantando a possibilidade da existência de um viés nos resultados desse estudo, especialmente pela seleção dos controles. Os críticos consideraram possível que o fenoterol, por ser um beta-agonista mais recente no mercado, tivesse sido receitado, preferencialmente, para os pacientes com quadros de asma mais instáveis e graves. Sob esse ponto de vista, os pacientes com maior risco de morte haviam recebido o fenoterol. Também foram questionadas a adequação dos marcadores de gravidade empregados e a amostra de asmáticos utilizada como controle, uma vez que esse grupo foi composto por pacientes com hospitalização anterior.

Nesses aspectos, em relação à amostra estudada, REA e et al.28 ressaltaram o fato de que apenas 15% das mortes de asmáticos na Nova Zelândia ocorriam em hospitais, nesse período, como também observaram que apenas 38% desses asmáticos tinham antecedente de hospitalização prévia. Dessa forma, esses críticos acreditavam que os resultados do Segundo Estudo Nacional poderia não estar refletindo a realidade da Nova Zelândia. Esses aspectos restritivos ao Segundo Estudo, levaram REA e et al. a realizar uma avaliação retrospectiva dos asmáticos atendidos, pela primeira vez, em um centro de referência em Auckland. Analisaram marcadores de gravidade e a prescrição prévia para uso de fenoterol em aerossol28. Concluíram que houve uma tendência a receitar fenoterol para os pacientes com quadros asmáticos mais graves (segundo os marcadores usados por PEARCE e GRANE25), mesmo quando não havia antecedente de hospitalização prévia. Decorria desse fato, portanto, a associação entre inaloterapia com fenoterol e morte de asmáticos, mesmo as que ocorriam em pacientes não hospitalizados previamente28.

CRANE e et al. não concordaram com essas conclusões críticas de REA e et al., principalmente após uma ampliação da análise dos dados do Segundo Estudo Nacional da Nova Zelândia5,9. Reavaliaram 420 admissões hospitalares do grupo controle, não encontrarando evidência de mudança de prescrição de outros beta-agonistas para o fenoterol nos casos mais graves. Salientaram, adicionalmente, que no lançamento comercial do fenoterol na Nova Zelândia a droga não foi promovida como de maior potência que as outras. O arrazoado veiculado na ocasião citava o produto como tendo efeito mais prolongado que os outros adrenérgicos e com ação profilática na asma induzida pelo exercício5,9. Dessa forma, não seria esperada, em princípio, uma troca de outros fármacos para o fenoterol nos casos mais graves.

Na seqüência temporal, foi realizado o Terceiro Estudo Nacional da Nova Zelândia, com o objetivo de aprimorar a metodologia utilizada nos estudos anteriores17. Foram incluídos marcadores de gravidade da asma e analisados outros fatores de risco para a ocorrência de morte em asmáticos - o nível sérico de potássio e uso de psicotrópicos. Com esses parâmetros, foram analisados pacientes com idade entre 5 e 45 anos que morreram por asma entre agosto de 1981 e dezembro de 1987, em comparação a dois grupos - controle de asmáticos, que não haviam falecido. Os dois grupos controle foram compostos por asmáticos de semelhante perfil, atendidos no mesmo hospital e no mesmo ano do caso. Um dos grupos foi selecionado entre os pacientes que haviam sido internados ao menos uma vez nos 12 meses precedentes, critério oposto ao utilizado para a seleção do outro grupo-controle. Nesse estudo, os autores concluíram que houve associação entre inalações com fenoterol e mortalidade por asma. Adicionalmente, constataram que os asmáticos com piores índices quanto à intensidade do quadro, principalmente com internação hospitalar no ano precedente, estavam associados a um maior risco de vida. Os outros fatores de risco de vida avaliados - hipercalemia e uso de psicotrópicos -, não originaram viéses para interpretação dos resultados17.

Este Terceiro Estudo Nacional da Nova Zelândia também sofreu críticas na literatura médica, sendo questionada a metodologia utilizada quanto aos marcadores de gravidade assim como a avaliação estatística13,16.26,31. Esses aspectos foram defendidos pelos autores dos Estudos Nacionais que reafirmaram a adequação da metodologia empregada anteriormente8,10. Porém, essa discussão prossegue até os dias atuais20,27.

Também na Nova Zelândia, em Auckland e no mesmo período de 1986-7, foi avaliado em outro estudo retrospectivo a possível correlação entre o uso inalatório de fenoterol e a ocorrência de morte ou grave risco de vida14. Um grave risco de vida para os pacientes foi identificado pelos autores a partir do antecedente de internação em unidade de terapia intensiva. Os autores, GARRET et al., avaliaram uma coorte de 655 asmáticos com idade entre 15 e 55 anos atendidos em um hospital. Os resultados mostraram um risco relativo de morte de 2,1 para o fenoterol comparado ao salbutamol, índice reduzido para 1,5 após o ajuste de gravidade dos casos dos dois subgrupos (utilizando os mesmos parâmetros dos Estudos Nacionais da Nova Zelândia). Essa diferença não foi mais constatada após novo ajuste dos subgrupos com outros marcadores de gravidade - uso contínuo de corticosteróide, acesso a serviço médico e gravidade do último episódio asmático. Os autores concluíram que o fenoterol foi mais utilizado para pacientes com quadros asmáticos mais graves, não estando implicado com a morte de asmáticos ou com a complicação aguda dos casos14.

Os autores dos Estudos Nacionais não aceitaram as conclusões de GARRETT et al., pois consideraram que o período de tempo avaliado foi curto e abrangeu a fase final da "epidemia de mortalidade de asma" na Nova Zelândia, como também criticaram o fato de esses autores incluirem na amostra casos não fatais, apenas internados em Unidades de Terapia Intensiva21,22. Consideram também que os Estudos Nacionais não podem ser comparados ao de GARRETT et al., uma vez que este avaliou pacientes de uma faixa etária superior, provenientes de um único hospital, que reflete a tendência terapêutica dos médicos apenas de uma localidade, e não de todo o país.

Os autores dos Estudos Nacionais da Nova Zelândia realizaram ainda um outro estudo, que avaliou diversos fatores de risco de mortalidade de asmáticos durante as diferentes fases da epidemia de mortalidade19. Essa análise foi consistente com a hipótese de que o fenoterol foi o principal fator na "epidemia de mortalidade". A elevação do índice de letalidade começou em 1976, logo após a introdução do fenoterol no mercado, quando foram atingidos altos níveis de venda do produto. Os índices de mortalidade permaneceram os mais altos do mundo, acompanhando os indicadores de venda percapita do fenoterol, também os maiores do mundo por mais de uma década. Após a publicação do Primeiro Estudo Nacional da Nova Zelândia, em 1989, houve advertências do governo local quanto aos riscos do fenoterol, que virtualmente foi removido do mercado. Paralelamente, os índices de mortalidade de asmáticos caíram para a metade e assim se mantiveram nos três anos seguintes, como avaliado no estudo19. Porém, a análise da epidemia de mortalidade de asmáticos não sugeriu efeito causai da classe dos beta-agonistas como um todo. Não houve associação entre o índice de venda de beta-agonistas em geral e o início da epidemia de mortalidade, tendo havido, inclusive, uma dissociação, com discreto aumento nas vendas de beta-agonistas entre 1989 e 1990, quando a epidemia já havia começado a declinar. Nessa abrangente análise, foram verificados outros possíveis fatores intervenientes que pudessem ter distorcido as conclusões dos Estudos Nacionais - como o desemprego e a reduzida utilização de corticosteróides15,19. Porém, esses vieses não foram constatados.

Em conseqüência dos estudos da Nova Zelândia e por iniciativa dos fabricantes do fenoterol, foi fundado o Projeto Epidemiológico de Asma de Sasckatchewan (SAEP), província Canadense. Esse projeto objetivou investigar a possibilidade de associação entre o uso de fenoterol e a ocorrência de morte ou risco de vida de pacientes asmáticos. Nesse grande estudo retrospectivo, foram analisados os arquivos computadorizados do Plano de Prescrições de Drogas de Sasckatchewan de 1980 a 1987. Foram inicialmente selecionados 12.301 pacientes asmáticos graves que haviam recebido prescrições de dez ou mais drogas antiasmáticas durante o período. Nesse grupo, foram identificados 129 casos de morte ou crises asmáticas com risco de vida, sendo esses casos pareados com 655 controles dessa coorte, que não haviam morrido ou sofrido crises graves. Os autores encontraram risco aumentado de morte associado ao uso regular de beta-agonistas, principalmente o fenoterol, mas não concluíram, inicialmente, se esse risco foi conseqüência do uso da droga ou se estaria refletindo a maior gravidade dos casos29. Porém, após dois anos, foi publicada nova análise referente à mesma coorte de pacientes, na qual os autores descrevem uma forte associação entre o uso de beta-agonistas em elevada dosagem, especialmente o fenoterol, e mortalidade por asma30. Nesses casos, freqüentemente, o fenoterol foi utilizado acima dos limites recomendados, mas de 25 frascos/ano30.

Na seqüência, os autores do estudo realizado pelo SAEP buscaram certificar-se das conclusões verificando a correção da metodologia utilizada. Em nova análise da mesma coorte de 12.301 usuários de drogas antiasmáticas, publicada em 1996, verificaram a possibilidade de ocorrência de um viés, comparando a proporção de prescrições de fenoterol e salbutamol para os casos mais graves. Os autores concluíram que a indicação inicial entre fenoterol e sabutamol foi independente da gravidade da asma e do controle da doença. No entanto, os resultados que avaliaram a eventual troca de beta-agonistas para um mesmo paciente, mostraram tendência para a substituição do salbutamol pelo fenoterol nos pacientes com asma instável ou mais grave. Esses aspectos levaram os autores do estudo SAEP a considerar que suas conclusões anteriores relativas ao risco do fenoterol pudessem estar equivocadas, por viés induzido pela metodologia empregada2. Portanto, os estudos do SAEP também tiveram resultados controversos quanto ao possível efeito tóxico do fenoterol.

No Japão, a discussão relativa a possíveis efeitos deletérios dos beta-agonistas também tomou vulto. Recentemente, foi publicada uma carta com dados de mortalidade de asmáticos naquele país30. Em 1972, o governo japonês interveio no sentido de obter rapidamente a redução das prescrições de beta-agonistas, pois havia sido detectado um aumento de cinco vezes na mortalidade de asmáticos em pacientes com idade entre 10 e 14 anos. Na seqüência, paralelamente à diminuição na venda de beta-agonistas houve uma queda nos índices de mortalidade dos pacientes asmáticos na faixa etária entre 5 e 34 anos. Porém, foi detectado um novo aumento, de aproximadamente duas vezes, no índice de mortalidade de asmáticos no início da década de 1980. Este fato levou a Sociedade Japonesa de Alergia Pediátrica e Imunologia Clínica a instituir um Comitê de Mortalidade por Asma, para investigar os fatores relacionados com os casos fatais de asma. Os dados apurados por esse Comitê indicaram uma associação entre mortes por asma e uso excessivo ou dependência de beta-agonistas. Além disso, 50% dos pacientes que morreram por asma utilizavam fenoterol, durante um período de tempo em que o fenoterol correspondia a 18,3% das vendas de beta-agonistas. Esses dados conferiram um risco relativo de morte maior aos pacientes que utilizaram fenoterol. Apesar da limitação da qualidade do estudo, os achados foram considerados suficientemente consistentes para que o governo japonês recomendasse que seja evitado o uso do fenoterol em crianças com asma grave, sempre que possível1.

 

Conclusões

As epidemias de mortalidade de asmáticos são fenômenos graves que puderam ser evidenciados de forma clara em vários países, e mais recentemente na Nova Zelândia e no Japão1,11,17. A associação entre o uso de adrenérgicos inalatórios e algumas dessas epidemias pôde ser estabelecida, quando a droga utilizada foi a isoprenalina. No entanto, apesar dos vários indícios de associação do fenoterol com a elevação dos índices de mortalidade de asmáticos, em algumas dessas epidemias essa conclusão não pode ser considerada definitiva8, 10, 20, 27.

Sob o aspecto farmacológico, está evidenciado que as drogas consideradas de ação beta-2 adrenérgica também têm um efeito beta-1, sendo que o fenoterol apresenta menor seletividade para os receptores beta-2 que o salbutamol e a terbutalina4,6,34. O efeito adrenérgico no coração de tipo beta-1 está implicado com a ocorrência de arritmias cardíacas e morte por fibrilação ventricular. Esses raros e graves efeitos colaterais são favorecidos em situação de hipóxia e sobredosagem.

Existem restrições ao uso do fenoterol em quatro países: Estados Unidos da América, onde a droga não foi licenciada pelo FDA, Nova Zelândia, Austrália e Japão1. No Brasil, o fenoterol é o beta-agonista mais prescrito para pacientes pediátricos, que utilizam a medicação através de nebulização no domicílio assim como em ambiente hospitalar. De modo geral, há eficácia clínica e custo limitado12.

Os autores do presente ensaio aguardam resultados irrefutáveis e conclusivos sobre o potencial tóxico do fenoterol, principalmente em crianças com idade inferior a cinco anos. Porém, por precaução, consideram mais adequada a utilização de beta-agonistas com ação beta-2 mais específica, possivelmente mais seguros em condição de hipoxemia e/ou sobredosagem, como o salbutamol e a terbutalina4,34.

No tratamento das crises asmáticas de crianças e adolescentes, o reconhecimento do potencial tóxico das drogas beta-2 adrenérgicas utilizadas por via inalatória, torna obrigatório o estrito controle quanto às dosagens e intervalos de nebulização12. Considerada a freqüente utilização domiciliar do tratamento, os pacientes e responsáveis devem ser orientados e supervisionados para o adequado manejo da terapêutica inalatória, assim como informados de seus efeitos colaterais12. Deve ser destacado que as epidemias de mortalidade de asmáticos, possivelmente associadas ao excesso de uso beta-adrenérgicos inalatórios, foram detectadas em países com elevado nível educacional da população. Isso faz recomendar uma redobrada atenção às orientações dispensadas à parcela de famílias e pacientes brasileiros de reduzido nível de entendimento.

Sob outro aspecto, a redução da mortalidade de asmáticos pode ser obtida através de um melhor controle da doença. Nesse sentido, devem ser enfatizadas as diferentes medidas profiláticas da crise asmática, que objetivam a redução da intensidade e do número de episódios18. São consagrados a higiene do ambiente físico, a psicoprofilaxia e o condicionamento respiratório. Mais recentemente, tem sido recomendada a profilaxia medicamentosa para os casos de asma mais graves, com corticóides inalatórios e antileucotrienos por via oral35. Em princípio, o enfoque na profilaxia da doença possibita a redução da mortalidade dos asmáticos, tanto por melhora da condição respiratória das crianças como pela redução do uso de beta-adrenérgicos.

 

Agradecimento

Ao Dr Renato Stein pelas sugestões apresentadas ao texto.

 

Referências

1. Beasley R., Nishima S., Pearce N., Crane J. Beta agonist therapy and asthma mortality in Japan. Lancet 1998; 351: 1406-7.

2. Blais L., Ernst P., Suissa S. Confounding by indication and channeling over time: the risks of beta 2 agonists. Am J Epidemiol 1996; 144: 1161-9.

3. Bremner P., Burgess C. D., Crane J., McHaffic D., Galletiy D., Pearce C., Woodman K., Beasley R. Cardovascular effects of fenoterol under conditions of hypoxaemia. Thorax 1992; 47: 814-17.

4. Burgess C. D., Windom H. H., Pearce N., Marshall S., Beasley R., Siebers R. W. L., Crane J. Lack of evidende for beta-2 receptor selectivity: a study of metaproterenol, fenoterol, isoproterenol, and epinephrine in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1991; 143:444-6.

5. Crane J., Beasley R., Burgess C., Pearce N. Fenoterol prescribing and asthma severity. N Z Med J 1990; 103: 567-8 (letter).

6. Crane J., Burgess C., Beasley R. A comparison of the cardiovascular and hypokalaemic effects of inhaled salbutamol, fenoterol and isoprenaline. Thorax 1989; 44: 136-40.

7. Crane J., Pearce N., Burgess C., Beasley R. Asthma and the beta agonist debate. Thorax 1995; 50(Suppl): S5-S10.

8. Crane J., Pearce N., Burgess C., Beasey R. Asthma morbidity and mortality in New Zealand. Thorax 1995; 50: 1020-2 (letter).

9. Crane J., Pearce N., Burgess C., Beasley R. Fenoterol and asthma mortality. N Z Med J 1990; 103: 225 (letter).

10. Crane J, Pearce N, Burgess C, Jackson R, Beasley R. . End of New Zealand asthma epidemic. Lancet 1995; 345: 984-5 (letter).

11. Crane J., Pearce N., Flatt A., Burgess C., Jackson R., Kwong T., Bail M., Beasley R. Prescribed fenoterol and death from asthma in New Zealand, 1981-83: case-control study. Lancet 1989; 8644: 917-22.

12. Ejzenberg B, Nascimento SL, Gilio AE, Okay Y. Inalações, demais. Pediatr (S Paulo)1999; 20:162.

13. Garret J. Baseline risk for asthma death. N Z Med J 1992; 105: 319 (letter).

14. Garret J. E., Lanes S. E, Kolbe J., Rea H. H. Risk of severe life threatening asthma and beta agonist type: an example of confounding by severity. Thorax 1996; 51: 1093-9.

15. Garrett J., Kolbe J., Richards G., Whitlock T., Rea H. Major reduction in asthma morbidity and continued reduction in asthma mortality in New Zealand: what lessons have been learned? Thorax 1995:50:303-11.

16. Garrett J. Asthma deaths in New Zealand. BMJ 1992; 305: 889 (letter).

17. Grainger J., Woodman K., Pearce N., Crane J., Burgess C., Keane A., Beasley R. Prescribed fenoterol and death from asthma in New Zealand, 1981-7: a further case-control study. Thorax 1991; 46: 105-11.

18. Helfaer MA, Nichols DG, Rogers MC. Lower Airway Disease: bronchiolitis and asthma. In Rogers MC,ed. Textbook of Pediatric Intensive Care. 3a.ed.Baltimore: Williams & Wilkins: 1996. p. 127-64.

19. Pearce N., Beasley R., Crane J., Burgess C., Jackson R. End of New Zealand asthma mortality epdemic. Lancet 1995; 345: 41-4.

20. Pearce N., Beasley R., Crane J., Burgess C. "Confounding by indication and channeling over time: the risks of beta 2 agonists". Am J Epidemiol 1997; 146: 885-6 (letter).

21. Pearce N., Burgess C., Crane J., Beasley R. Fenoterol, asthma deaths and asthma severity: confounding or confusion? Thorax 1997;52:750-1 (letter).

22. Pearce N., Burgess C., Crane J., Beasley R. Fenoterol, asthma deaths and asthma severity. Chest 1997; 112: 1148-9 (letter).

23. Pearce N., Crane J, Burgess C, Grainger J, Beasley R. Fenoterol and asthma mortality in New Zealand. N Z Med J 1990; 103: 73-5.

24. Pearce N., Crane J., Burgess C., Jackson R., Beasley R. Beta agonists and asthma mortality: déjà vu. Clin Exp Allergy 1991; 21:401-10.

25. Pearce N., Grainger J., Atkinson M., Crane J., Burgess C., Culling C., Windom H., Beasey R. Case-control study of prescribed fenoterol and death from asthma in New Zealand, 1977-81. Thorax 1990: 45:170-5.

26. Rea H., Garrett J., Kolbe J., Fenwick J., Mulder J., Lanes S. Baseline risk for asthma deaths. N Z Med J 1992; 105: 204 (letter).

27. Rea H. H., Garrett J., Kolbe J., Lanes S. Fenoterol, ashtma deaths and asthma severity. Chest 1997; 112: 1150 (letter).

28. Rea H. H., Mulder J., Fenwick J., Garrett J., Kolbe J. Prescribing for asthma and severity markers. N Z Med J 1990; 103: 491.

29. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, Horwitz R, Habbick B, Cockcroft D, Boivin JF, Mcnutt M, Buist S, Rebuck AS. The use of beta agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992;326:501-6.

30. Suissa S., Ernst P., Boivin J. F, Horwitz R.I ., Habbick B., Cockroft D., Blais I., McNutt M., Buist S., Spitzer W. O. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled beta agonists. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 604-10.

31. Suissa S., Ernst P., Sptizer W. O. Asthma deaths in New Zeiand. BMJ 1992; 305: 889 (letter).

32. Tandon M. K. Cardiopulmonary effects of fenoterol and salbutamol aerosols. Chest 1980; 77: 429- 31.

33. The British Guidelines on Asthma Management 1995 Review and Statement. Thorax 1997; 52: S1-S20.

34. Wagner J., Reinhardt D., Schumann H. J. Comparison of the bronchodilator and cardiovascular actions of isoprenaline, Th 1165a, terbutaline and salbutamol in cats and isolated organ prepartions. Res Exp Med 1972; 162: 49-62.

35. Wenzel S. E. New approaches to anti-inflamatory therpy for asthma. Am J Med 1998; 104:287-300.

 

 

Endereço para correspondência:
Dra. Sandra Elisabete Vieira
Hospital Universitário da Universidade de São Paulo
Av. Prof. Lineu Prestes, 2.565 - Cidade Universitária - São Paulo
CEP 05508-900- Tel: (Oxx11) 818-7757 - Fax: (Oxx11) 212-8004

Recebido para publicação: 1/4/2000
Aceito para publicação: 4/7/2000
O presente ensaio foi idealizado a partir da leitura de relatos da literatura e observação de alguns casos fatais de asma. Foi desenvolvida sem patrocínio de qualquer fonte financiadora ou laboratório farmacêutico.