REVISÕES E ENSAIOS REVIEWS AND ESSAYS

 

Analgésicos, antitérmicos e antiinflamatórios não-hormonais: Controvérsias sobre sua utilização em crianças - Parte II

 

Analgesics, antipyretics and antiinflammatory drugs: Controversies about their use in children - 2nd part

 

 

Lucia Ferro Bricks

Instituto da Criança - H. Clínicas - FMUSP
Doutora em Medicina pelo Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Médica Assistente do Instituto da Criança - HC FMUSP

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

Analgésicos, antitérmicos e antiinflamatórios são amplamente utilizados em função de sua reconhecida eficácia e segurança. Entretanto, esses medicamentos podem causar eventos adversos graves, principalmente em crianças que os ingerem acidentalmente, em doses excessivas. Neste artigo, que é uma revisão sobre a utilização de medicamentos com ação analgésica, antitérmica e antiinflamatória, são discutidos de forma crítica os principais fatores relacionados ao uso desses fármacos.
É enfatizado que, no Brasil, muitos analgésicos de venda livre são utilizados em crianças, embora não estejam aprovados para uso em menores de 12 anos, em outros países.

Unitermos: Analgésicos, antitérmicos, antiinflamatórios não hormonais, utilização, crianças, intoxicação, reações adversas


SUMMARY

Analgesic, antipyretic and anti-inflammatory agents are popular and used widely because of their acknowledged efficacy and safety profile. However, these drugs can cause serious side effects, particularly in children that accidentally ingest them in large doses. In this article we present a review about the use of these medications, and the major factors related with it are critically discussed. It's emphasized that many over-the counter analgesics, antipyretic and nonsteroidal antiinflammatory drugs are not approved for use in children less than 12 years old in other countries.

Keywords: Analgesics, antipyretics, antiinflammatory drugs, use, children, intoxication, adverse reactions


 

 

Introdução

Diversos estudos têm demonstrado que os fármacos com ação analgésica/antitérmica e antiinflamatória AA são muito utilizados em adultos e crianças. Entretanto, a escolha e a adequação do uso desses medicamentos difere em diversos países.3,6,9,13,14,39,62,67,68,71,73,75,81,82,84,86,88,93-96

Em crianças, as infecções respiratórias agudas constituem o principal motivo de consulta pediátrica; como essas infecções geralmente se acompanham de febre, a maioria das crianças é medicada com AA. Tanto a incidência como a prevalência das infecções respiratórias agudas são muito mais elevadas em crianças menores de 5 anos do que em outras faixas de idade, e dessa forma, a utilização de AA é muito alta em crianças de baixa idade.3,14,17-19,23-26,28,36,43,47,50,51,64,71,73,75,81,82 Na Suécia, as crianças menores de 4 anos recebem 4 vezes mais prescrições de analgésciso/antitérmicos do que as do grupo etário de 10 a 14 anos67 e, em nosso país, diversos estudos também confirmam a maior utilização de AA em lactentes e pré-escolares.6,14,67,73,75,82,84

Apesar de existirem poucos estudos sobre farmacoepidemiologia no Brasil, pudemos confirmar que os AA, além de serem muito utilizados em crianças menores de 7 anos, também constituem uma causa importante de intoxicação medicamentosa em pré-escolares14,40,41. Por esses motivos, optamos por apresentar este estudo, em que analisamos a epidemiologia do consumo de AA em crianças, bem como os perigos de intoxicação por esses fármacos.

 

A utilização de analgésicos, antitérmicos e antiinflamatórios não-hormonais

Os AA são os medicamentos mais utilizados no ocidente.38,65 Nos Estados Unidos, estima-se que mais de um bilhão de doses de AA sejam utilizadas a cada ano, particularmente, para o tratamento de cefaléia e de febre; a venda de AA sem prescrição médica gerou mais de 2,8 bilhões de dólares no ano de 1994.68

Em alguns países, existe maior utilização de AA do que em outros e a escollha e a seleção dos fármacos com ação analgésica/antitérmica varia de acordo com a região14,62,82,93. O uso da dipirona, por exemplo, é considerado inadequado e até antiético por alguns especialistas,32,35,8,64,69,70,73-75,92-94,96 enquanto outros afirmam que este fármaco causa menos efeitos adversos do que a aspirina.44

Embora existam muitos medicamentos com ação analgésica antitérmica e antiinflamatória, para crianças, poucos são os fármacos aprovados para tratamento da febre e da dor. Nos EUA apenas a aspirina, o acetaminofeno e o ibuprofeno estão aprovados pelo FDA para tratamento da dor e da febre em crianças menores de 12 anos e os novos antiinflamatórios não-hormonais têm sido reservados para tratar problemas reumatológicos crônicos, sempre com supervisão médica.69

A aspirina é o AA mais antigo ainda em uso; apesar de ainda ser amplamente utilizada, apresenta maior toxicidade para diversos órgãos do que o acetaminofeno.4,8,34,36 A aspirina inibe irreversivelmente a adesividade plaquetária, causa diversos problemas gastrintestinais, incluindo úlcera péptica, com risco de perfuração e sangramento,31,34,38,39,45,95 e é um dos medicamentos mais relacionados à reações de hipersensibilidade.1,46 Além disso, desde que surgiram fortes evidências de que seu uso estaria relacionado à síndrome de Reye74, sua utilização vem diminuindo em vários países e, na última década, o acetaminofeno é o AA mais utilizado nos EUA, pois, quando utilizado em doses teapêuticas, apresenta poucos efeitos colaterais.2,19,28,50,63,78,80 Entretanto, embora o acetaminofeno promova analgesia comparável aos outros AA, sua atividade antiinflamatória é baixa.11,12,19,27,34,36,42,44,69-72,74,92

KENNEDY & FORBES (1980)47 referem que, em 1979, a aspirina foi o AA mais utilizado em crianças americanas, constituindo 1,9% do total de medicamenos utilizados em menores de 2 anos e 2,7% dos fármacos administrados a crianças com idade entre 3 e 9 anos; entretanto, em 1986 a aspirina foi removida da farmacopéia pediátrica por sua toxicidade e, desde então, o parecetamol é o AA mais utilizado nos EUA.2,36,59,64,80,86

Mais recentemente, tem-se observado uma crescente utilização do ibuprofeno, um derivado do ácido propiônico que, após ter sido amplamente testado em adultos e crianças, foi liberado pelo FDA para venda livre nos EUA. Os outros AA, embora sejam efetivos para o tratamento de artrite reumatóide, dores musculares, ósseas e articulares, cefaléia, dor de dente e cólicas menstruais, ainda não estão aprovados pelo FDA para uso em crianças menores de 12 anos sem supervisão médica.19,42,92

Na Inglaterra, RYLANCE et al. (1988)81 referem que a aspirina e o parecetamol foram os medicamentos mais utilizados por 1.590 crianças, sendo responsáveis, respectivamente, por 14,9% e 10,3% dos medicamentos utilizados por crianças que freqüentavam 19 instituições (berçários, creches e escolas), entre 1984 e 1985. Mais de 30% desses medicamentos eram utilizados sem prescrição médica.

Na Itália, estudos sobre a utilização de medicamentos, realizados em 1986, identificaram que os AA ocuparam o terceiro lugar como grupo de medicamentos mais prescritos para crianças, por pediatras que trabalhavam em Unidades Básicas de Saúde.26,93 O paracetamol foi o fármaco mais prescrito por médicos na região de Torino93, num total de 3.385 prescrições na forma isolada e 2.536 prescrições em associações, enquanto a diripona foi prescrita 1.045 vezes e a aspirina, 1.024 vezes.26,93 Entretanto, em outro estudo realizado na região de Campania, PISACANE et al. (1988)75 verificaram que os pediatras de base utilizam com grande freqüência os novos antiinflamatórios não-hormonais para tratamento de infecções respiratórias agudas da criança. Nesse estudo, o número de prescrições de antiinfamatórios não-hormonais foi superior ao de prescrições contendo aspirina, dipirona ou paracetamol.

No Brasil, os AA mais utilizados em crianças são a aspirina e a dipirona,3,6,9,14,84 entretanto, nos últimos anos, diversos antiinflamatórios ainda não liberados pelo FDA para uso em crianças, vêm sendo cada vez mais utilizados com e sem prescrição médica.3,14,40,41

BARROS (1983)6 realizou um dos primeiros estudos sobre farmacoepidemiologia no Brasil. Nesse estudo populacional que incluía adultos e crianças, foi observado que, entre as 741 crianças menores de 5 anos, os fármacos mais utlizados foram: medicamentos com ação no aparelho respiratório (17,8%); antibióticos e quimioterápicos (17,8%) e analgésicos/antitérmicos (12,6%). Apenas 30,8% dos medicamentos haviam sido prescritos por médicos, entretanto, nos casos de automedicação (69,2%), mais de 20% dos indivíduos entrevistados referiam ter medicado a crianças baseando-se em receita médica anterior. SIMÕES et al. (1988),84 estudando os fármacos mais utilizados por adultos e crianças residentes em Araraquara (SP), verificaram que os AA foram os medicamentos mais utilizados, constituindo 31,5% do total. Neste estudo, apenas 22,4% dos AA haviam sido utilizados com orientação médica.

BÉRIA et al. (1993),9 estudando a utilização de medicamentos em 4.746 crianças com idade entre 3 e 4 anos, residentes em Pelotas (RS), verificaram que o ácido acetilsalicílico foi o medicamento mais utilizado nos 15 dias anteriores ao início do estudo. Do total de 4.322 fármacos, 1.069 (24,7%) continham ácido acetilsalicílico; a dipirona foi utilizada apenas 60 vezes (1,4%) e o acetaminofeno, 58 vezes (1,3%). Em São Paulo, em estudo envolvendo 1.482 crianças menores de 7 anos atendidas em 15 creches da região de Pinheiros, encontramos que o grupo de substâncias com ação analgésica/ antipirética ou antiinflamatória foi utilizado por 194 crianças (14,0%), constituindo 17,3% (244) do total de 1.409 medicamentos utilizados durante um período de 2 meses.14 Como pode ser visto na tabela 1, os medicamentos com ação analgésica/antitérmica mais utilizado foram a dipirona, o diclofenaco e o ácido acetilsalicílico.

Pode-se, portanto, verificar que, tanto na Itália, como no Brasil, existem grandes diferenças no perfil de utilização de AA e que, nos últimos anos, é cada vez maior a utilização de novos antiinflamatórios não-hormonais.3,9,14,26,93

A dipirona, embora muito utilizada no nosso país,3,6,14 não é considerada um medicamento essencial pela Organização Mundial da Saúde (1992)96 e foi retirada do mercado em diversos países, incluindo EUA, Canadá e Inglaterra.19,36,42,44,48,92 Entretanto, entrevistando as famílias de 512 crianças que utilizaram um ou mais medicamentos num período de dois meses, constatamos que, em caso de febre, mais de 80% das famílias tinham o hábito de medicar a criança com dipirona - 19% utilizavam apenas a dipirona e 63,3% utilizavam, de forma indiscriminada, tanto a dipirona como o ácido acetilsalicílico, o que demonstra a ampla aceitação da dipirona no nosso meio. Ao contrário dos outros países, nos quais existe uma nítida preferência pelo uso do acetaminofeno para tratamento da dor e da febre associadas às infecções respiratórias agudas da criança, a utilização deste fármaco ainda é muito baixa no Brasil. BRICKS (1995)14 verificou que apenas 1,8% das famílias de crianças que freqüentavam creches em Pinheiros (SP) preferiam tratar a febre com acetaminofeno, ao invés de dipirona ou ácido acetilsalicílico.

A preferência na utilização da dipirona como AA também foi constatada por ARRAIS et al. (1997),3 que, em estudo recentemente publicado sobre a automedicação no Brasil, constatou que os analgésicos, antitérmicos e antiinflamatórios não-hormonais foram os medicamentos mais solicitados em farmácias de 3 estados (SP, CE, MG). Do total de 5.332 especialidades farmacêuticas solicitadas, os AA constituíram 22,9%. A dipirona foi o AA mais solicitado, num total de 73 vezes (7,1%); seguida pelo ácido acetilsalicílico, num total de 536 solicitações (4,9%); diclofenaco, 166 (1,5%) e paracetamol, 148 (1,4%). Os principais motivos para automedicação, na população total, que incluía todas as faixas de idade, foram as infecções respiratórias de vias aéreas superiores e a cefaléia; quando foram analisados apenas os menores de 15 anos (608), as infecções respiratórias agudas foram o principal motivo para automedicação (27,0%), seguida por suposta carência vitamínica (9,0%), infecção de pele (6,0%) e dor de cabeça (5%). É interessante notar que a automedicação em mais de 40% dos casos foi baseada em receita médica anterior, tanto neste estudo3, como nos anteriormente citados9,14, demonstrando que a prescrição médica tem grande importância na seleção dos medicamentos utilizados por leigos como automedicação.

BRICKS (1995)14 verificou que as crianças menores de dois anos receberam três vezes mais AA do que as crianças da faixa etária de 2 a 7 anos, na maioria das vezes, esses medicamentos foram utilizados para tratamento da febre, em crianças com infecções respiratórias agudas. Nesse estudo, os problemas respiratórios agudos ocorreram, também, com muito maior freqüência nas crianças menores de dois anos (RR = 3,21: IC95%: 2,76-3-74). Essa tendência de maior utilização de AA em crianças de baixa idade é encontrada uniformemente em diversos estudos,6,14,67,73,75,82,84 entretanto, é principalmente nas crianças de baixa idade que ocorre a maioria das reações e eventos adversos aos medicamentos. Causa-nos enorme preocupação o uso excessivo de AA, especialmente dos novos antiinflamatórios não-hormonais, em crianças, visto que não raramente esses fármacos causam reações adversas e intoxicação.14,40,41

 

Motivos para uso de analgésicos/antitérmicos e antiinflamatórios não-hormonais

Os dois principais motivos de ordem médica para o uso da AA em crianças são as terapêuticas da febre e da dor.14,36,42,51,59,60,64,69,77

Tratamento da febre - Considerando-se que a febre é um sintoma muito freqüente e está entre as principais causas de consulta médica entre crianças menores de 3 anos, era de se esperar que os fármacos com ação antitérmica estivessem entre os mais utilizados. No entanto, existem controvérsias sobre a necessidade de tratar todas as crianças que apresentam febre.14,49,59,60,69

Diversos estudos realizados em animais e em seres humanos indicam que o aumento da temperatura corporal, dentro de certos limites, está associado à diminuição da morbidade e da mortalidade por doenças infecciosas. Entretanto, a febre causa um grau variável de desconforto e está claramente associada a um maior risco de convulsões, entre as quais, as denominadas convulsões febris, que acometem entre 2 e 4% das crianças.2,12,64,79

Embora a redução da temperatura possa aliviar os sintomas e melhorar o aspecto da criança, o desaparecimento da febre, com o uso de antitérmicos, não afasta a possibilidade de bacteremia e, raramente, poderá prevenir o surgimento de convulsão febril na criança.14,79

Portanto, a opção por tratar ou não uma criança com febre deve ser feita, considerando-se o papel da febre nas defesas do organismo, o desconforto apresentado pela criança, a possibilidade de o tratamento do sintoma febre mascarar a evolução de um quadro grave e os efeitos adversos dos fármacos utilizados para reduzir a temperatura.14,91

Observa-se que os leigos e os médicos, muitas vezes, têm diferentes conceitos sobre a necessidade de tratar a criança com febre. Geralmente, os médicos indicam a utilização de antitérmicos para reduzir o desconforto, a irritação e anorexia da criança com febre, considerando desnecessário tratá-las quando apresentam temperatura pouco elevada, enquanto os familiares, mais ansiosos, tendem a utilizar, excessivamente, esses medicamentos, por temerem o risco de convulsão febril, mesmo quando a criança apresenta febre baixa. Muitas vezes, esse tipo de conduta é para reduzir sua própria ansiedade em relação ao sintoma febre.14

A convulsão febril ocorre em, aproximadamente, 4% das crianças e recorre em 1/3 delas, geralmente, é autolimitada e não parece deixar seqüelas. Além disso, dificilmente pode-se evitar a convulsão febril, que ocorre, na maioria das vezes, durante a elevação abrupta da temperatura. Somente em alguns casos, pode-se prever o surgimento da febre e administrar antitérmicos de forma profilática, para evitar a febre e o risco de convulsão, como no caso da administração da vacina DPT a crianças com antecedentes pessoais ou familiares de convulsão.

É importante lembrar que febre é sintoma e não diagnóstico e que a grande maioria das crianças com febre apresenta infecções de etiologia viral ou bacteriana, que precisam ser identificadas e tratadas apropriadamente. Diversos estudos têm demonstrado que a febre tem um papel protetor contra a multiplicação de microorganismos; existem trabalhos que indicam que a eliminação da febre pode diminuir as defesas do hospedeiro e afetar, desfavoravelmente, a evolução de doenças infecciosas.59 Por esse motivo, recomenda-se, como melhor conduta, o uso cauteloso dos medicamentos com ação analgésicas/antitérmica e a vigilância rigorosa da criança com febre sem foco determinado.

Tratamento da dor - O alívio das dores, especialmente, de cefaléia, dor de garganta e dor de ouvido, que geralmente acompanham as infecções respiratórias agudas, também constitui importante motivo para uso de AA. Infelizmente, no nosso meio, alguns antiinflamatórios não-hormonais, especialmente, o diclofenato e a benzidamina, são muito utilizados para tratar as inevitáveis faringites e amigdalites que ocorrem em crianças. Entretanto, deve-se ressaltar que, além de não existirem estudos bem controlados demonstrando que o uso desses medicamentos seja realmente mais eficaz do que o uso do paracetamol no tratamento da dor e da febre associadas às infecções de vias aéreas superiores, esses medicamentos não estão aprovados para uso em crianças nos Estados Unidos e no Canadá.14,92

A maioria das amigdalites e faringites da criança é de etiologia viral, e cede espontaneamente, sem necessidade do uso de antiinflamatórios e, para aliviar a dor, é mais recomendável utilizar analgésicos mais seguros e aprovados para uso em crianças.14,19,516

Os novos antiinflamatórios, por serem menos conhecidos, deveriam ser reservados para tratamento de condições mais graves, quando não há resposta adequada aos AA mais estudados em crianças.

Esta situação é observada com maior freqüência nos processos reumatológicos, porém, recomenda-se que, ao utilizar novos medicamentos, o médico faça um seguimento cuidadoso da criança para identificar precocemente qualquer reação adversa.12,17,19,28,31,36,42,43,56,68,69,96

As dores recorrentes de etiologia não orgânica também são muito comuns em crianças com mais de 3 anos de idade. Estima-se que 15% a 20% das crianças apresentam cefaléia crônica, 10% a 15% dor abdominal recorrente e 10% dor em membros.

O uso de AA para tratamento das dores recorrentes em pré-escolares, escolares e adolescentes é, portanto, bastante freqüente, embora, na maioria das vezes, as crianças apresentem melhora espontânea das dores sem que seja necessário utilizar qualquer medicamento.77

 

Fatores de ordem não-científica, que atuam na seleção e utilização de fármacos com ação analgésica/antitérmica

Além dos motivos de ordem médica para utilização de medicamentos, não se pode esquecer que muitos fatores denominados de ordem "não-médica" ou "não-científica" seguramente interferem com a seleção e o uso de medicamentos. Já está comprovado que diversos fatores culturais têm grande importância na terapêutica, visto que as crenças e os conceitos sobre benefício, segurança e custos dos tratamentos variam de acordo com o meio e podem interferir na utilização dos medicamentos. Dentre esses fatores destacam-se: a percepção dos sintomas e o desconhecimento sobre o efeito placebo, a legislação que controla a comercialização de fármacos, o papel da indústria, que estimula o consumo através da propaganda, as dificuldades na atualização e reciclagem dos conhecimentos médicos, que, infelizmente, muitas vezes é feita através da própria propaganda comercial e, finalmente, a falta de informação sobre a toxicidade dos fármacos.4-6,9,10,13-20,23-39,43,46,47,49,51-57,61,62,67,73,75,76,81-84,86,87,89,90,93,97

Na tentativa de auxiliar a criança que se apresenta com dor ou febre, muitas vezes se esquece do princípio básico "primun non nocere", passando-se a utilizar substâncias que não são farmacologicamente inertes como placebo. Existem nítidas diferenças culturais entre os diversos povos, com referência ao uso de medicamentos. Nos países de origem latina, os fármacos são muito mais utilizados do que na Suécia ou Inglaterra, para tratamento de condições benignas e autolimitadas e, estas diferenças se devem, pelo menos em parte, ao menor grau de informação dos médicos e dos leigos sobre os riscos dos medicamentos, às diferentes políticas de saúde e à liberdade que é dada à indústria farmacêutica para fazer propaganda e comercializar seus produtos.4,6,9,14,16,22-26,28,30,32-33,35,37,50,55,62,67,76,87

A regulamentação do uso de medicamentos está intimamente relacionada à política de saúde do país e a venda de medicamentos sem receita médica e a liberação ou proibição da comercialização de fármacos, estão relacionadas à liberdade que é dada às indústrias na divulgação de informações sobre os mesmos à população leiga. Estas informações, na maioria das vezes, são veiculadas através de mensagens que apenas mencionam os benefícios dos fármacos, sem informar sobre seus riscos.

Em países onde faltam leis de controle sobre produção, distribuição, venda e utilização de medicamentos, a indústria pode modificar ou controlar o consumo, encorajando a automedicação ou influindo no comportamento de prescrição dos médicos.10,14,29,30,33,35,37,52,53,55-57,61,72,75,76,81,82

No Brasil, apesar dos esforços para diminuir o uso de fármacos não essenciais, ainda existem diversos problemas relacionados à comercialização de medicamentos.14 Existem, atualmente, centenas de apresentações comerciais contendo fármacos AA; a maioria é vendida sem receita médica e a propaganda sobre seu uso para o público leigo estimula a automedicação em adultos e crianças.

A dipirona é produzida por mais de 40 laboratórios e existem mais de 100 apresentações contendo este fármaco; o ácido acetilsalicílico e o paracetamol também são produzidos por diversos laboratórios e existem dezenas de apresentações comerciais, contendo cada um desses fármacos em forma isolada ou associada a outros medicamentos, especialmente, antigripais. O ibuprofeno, apesar de ser considerado um medicamento seguro e de ter sido aprovado pelo FDA para uso em crianças, no nosso meio, só está disponível nas apresentações para adultos (drágeas e comprimidos). Entretanto, o diclofenaco, que não é recomendado para menores de 12 anos pelo FDA, no Brasil é indicado pelos laboratórios que o produzem21 para crianças maiores de 12 ou 18 meses, em apresentações para uso pediátrico (gotas/solução/supositório infantil).

Além de ser muito utilizado, o diclofenaco é uma causa freqüente de intoxicação medicamentosa por AA.14,40,41 O mesmo ocorre com outros AA (benzidamina, nimesulide e piroxican), que, embora não-aprovados para uso em crianças, são comercializados no Brasil, por vários laboratórios, em apresentações normalmente utilizadas para uso infantil (gotas e suspensão). O diclofenaco é comercializado por mais de 10 laboratórios, sendo recomendado por muitos deles para crianças com mais de 12 ou 18 meses. A benzidamina é comercializada por 9 laboratórios, existindo 4 apresentações para uso pediátrico, embora este fármaco também não seja recomendado para crianças. O piroxican é produzido por mais de 20 laboratórios e é interessante notar que, no DEF 96/97,21 a informação dada pelo laboratório Pfizer sobre o nimesulide é de que este fármaco é para "uso adulto" e que "posologia e indicações para uso em crianças abaixo de 12 anos não foram ainda estabelecidas"; entretanto outros dois laboratórios (Schering-Plough e Asta Médica), produzem e recomendam o nimesulide para uso em crianças com "mais de um ano de idade".

AVORN et al. (1982),4 em estudo realizado com a utilização de "marcadores" de informação, relataram que, aproximadamente, metade dos médicos que prescreviam fármacos inadequados acreditava que as informações sobre os mesmos provinham da literatura médica, porém, essas informações haviam sido obtidas através de fontes comerciais. Esses autores afirmam que "...os médicos não têm consciência da forte influência que é exercida pela propaganda sobre o seu comportamento de prescrição".

As mensagens veiculadas pelas fontes comerciais, na maioria das vezes, diferem substancialmente das fontes científicas. Quando informações sobre medicamentos, obtidas através da propaganda, substituem informações comprovadas cientificamente, tornando-se a principal fonte de atualização para os médicos, observa-se um aumento no uso abusivo de fármacos de eficácia não-comprovada, o que constitui um risco na área de cuidados de saúde.14,28,35,37,50,83,87,89,90

O desconhecimento sobre o efeito placebo e a falsa crença de que os AA são totalmente isentos de efeitos colaterais faz com que esses medicamentos sejam utilizados de forma excessiva em muitos países. Além disso, a falta de uma legislação rigorosa para regular a propaganda de fármacos para uso humano, especialmente nos países em desenvolvimento, a falta de percepção dos médicos sobre a influência da propaganda comercial sobre seus próprios conceitos dos benefícios e riscos dos AA e o quase completo desconhecimento sobre os perigos da automedicação, contribuem para o uso excessivo desses medicamentos.

GREENHALGH (1986),32 analisando a comercialização de fármacos no terceiro mundo, afirma que "... as indústrias mutinacionais de fármacos colocam nas bulas em letras miúdas e, freqüentemente, numa linguagem que o paciente não pode entender, as advertências sobre a toxicidade e riscos das drogas". Assim, "... com imunidade legal, transferem a responsabilidade moral por eventuais óbitos e complicações aos médicos pouco informados e isolados do terceiro mundo".

Infelizmente, a veracidade dessas afirmações pode ser constatada no Brasil, quando se analisam o consumo e a toxicidade de AA. Tanto no Dicionário de Especialidades Farmacêuticas (DEF)21 como nas bulas desses medicamentos, pode-se observar que os laboratórios fabricantes advertem os médicos sobre a possibilidade das reações adversas, afirmando que as mesmas "...podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento, com ou sem sintomas de advertência ou história prévia....".

As advertências, que constam nas bulas e no DEF, normalmente são pouco enfatizadas pelos propagandistas dos laboratórios, que se preocupam em divulgar principalmente os potenciais efeitos benéficos dos fármacos em questão. Ao que tudo indica, muitos médicos não estão cientes da possibilidade de ocorrência de efeitos adversos e continuam a prescrever tratamentos, muitas vezes, mais prejudiciais à criança do que o problema de base que ela apresenta.14,32

Recentemente, CARDENAS E ISENRICH (1995)15, estudando a influência da propaganda comercial no comportamento de prescrição de médicos, verificaram que a propaganda laboratorial exerce grande influência na prescrição, especialmente, quando os médicos estão formados há muito tempo e não fazem cursos de atualização. Portanto, é fundamental que as universidades e associações médicas tenham participação ativa na divulgação das informações científicas sobre os medicamentos.14-16

 

Riscos associados ao uso de analgésicos: reações e eventos adversos

Ao prescrever qualquer medicamento, o médico deveria conhecer não apenas seus potenciais benefícios, mas, também, a natureza, freqüência e severidade de seus efeitos adversos. Entende-se como reação adversa a um medicamento a presença de uma resposta indesejável, de caráter imprevisível, quando a droga é administrada para fins terapêuticos, profiláticos ou diagnósticos. Evento adverso é um termo mais abrangente, que inclui qualquer tipo de reação indesejável a medicamentos, mesmo quando administrados sem qualquer finalidade terapêutica, profilática e diagnóstica.1 Evento adverso, inclui o uso de fármacos em doses elevadas (intoxicação), erros na administração (intervalo ou dose inadequados), troca de medicamentos e automedicação.7

Os AA podem causar múltiplas reações adversas, de gravidade variável. Em geral, as reações adversas mais comuns ocorrem no trato gastrintestinal (náuseas, vômitos, doença péptica), pele, e aparelho renal, entretanto, podem, também, ocorrer reações mais raras, inclusive com risco de vida.1,5,7,8,11,12,14,19-25,27,31,34-46,50-54,57-59,69,75,78,80,85,90,92-97 Além dos efeitos associados aos AA, não se pode esquecer que a grande maioria das preparações terapêuticas contém ingredientes não rotulados (aditivos), para aumentar a estabilidade, preservar a estabilidade, melhorar a aparência ou o sabor, e que estes aditivos podem, também, causar efeitos adversos.56

Embora a maioria das reações adversas aos medicamentos seja imprevisível, sabe-se que os lactentes jovens, os indivíduos com doenças crônicas ou que já fazem uso de outros medicamentos e os idosos apresentam maior risco para estas reações.1,5,7,8,11,12,17-20,27,31,34,36,38,42,45,46,54,56,69 É fundamental lembrar que, embora as reações adversas possam ocorrer em qualquer indivíduo, a maioria dos eventos adversos associados ao uso inadequado de medicamentos ou à automedicação, pode e deve ser prevenida.1,14,43,58,63,65,67,71,72,78,86,89,90,94,95,97

A freqüência exata de eventos adversos relacionados aos medicamentos é desconhecida, porém, estima-se que, a cada ano, apenas nos Estados Unidos da América (EUA), 1 a 2 milhões de indivíduos experimentem uma reação adversa a medicamentos.1 Em diversas publicações é destacada a importância das reações adversas a medicamentos como causa de hospitalização e óbito, tanto em adultos, como em crianças e os AA estão entre os principais fármacos associados a estas reações.27,39 Além de constituírem causa importante de hospitalização (2% a 9%), estima-se que as reações adversas aos fármacos também ocorram com elevada freqüência em indivíduos hospitalizados. Dependendo do rigor com que os eventos adversos aos medicamentos são pesquisados, até 1/3 dos pacientes hospitalizados podem apresentar, durante a internação, alguma reação indesejável aos medicamentos, embora em diferentes estudos, as estimativas variem entre 1,5% até 35%.1,7,20,27,39,45,54,57,71,88,95

MITCHEL et al. (1979)71 afirmam que em crianças hospitalizadas por diversos problemas, excluindo neoplasias, a média observada de efeitos colaterais de medicamentos variou entre 10,6 e 13,5%. Portanto, as reações adversas aos medicamentos não são raras e, além disso, cabe ressaltar que, eventualmente, podem acarretar risco potencial de vida. Em 1984, das 26.753 reações adversas a medicamentos reportadas ao FDA, 24% foram consideradas graves (18% necessitaram de hospitalização e 6% foram causa de óbito do paciente).7

Os grupos de medicamentos mais associados a eventos adversos são: antibióticos, analgésicos, antitérmicos e antiinflamatóros não-hormonais e fármacos com ação no sistema nervoso central. O mecanismo das reações aos medicamentos, geralmente, é desconhecido, porém, estima-se que mais de 90% dos eventos adversos aos medicamentos sejam de caráter não imunológico (intolerância, e não alergia). As aspirinas e outros AA estão envolvidos em 14% a 27% das reações a drogas; a maioria das reações aos AA se deve a mecanismos farmacológicos, embora as reações possam ter um caráter muito semelhante às reações alérgicas, manifestando-se com urticária, rinite, edema de laringe, broncoespasmo e choque (reações pseudo-alérgicas ou anafilactóides).1,7,20,42

A toxicidade e a experiência limitada na utilização de muitos fármacos com ação analgésica/antitérmica têm restringido a escolha dos medicamentos para tratamento da febre e dos processos dolorosos em crianças.14,19,42 A maioria dos antiinflamatórios não-hormonais, por não ter sido adequadamente testada em crianças, não está aprovada para uso infantil nos países industrializados. No Brasil, ainda são muito escassas as informações sobre reações adversas a medicamentos. Segundo MARQUES et al. (1993),66 dados do Ministério da Saúde indicam que 38,1% das intoxicações que ocorrem em crianças menores de cinco anos se devem a medicamentos. Durante o período de agosto de 1991 a agosto de 1994, o Centro de Atendimento Toxicológico do Instituto da Criança Prof. Pedro de Alcântara (CEATOX)14,40 recebeu 1.725 consultas por suspeita de intoxicação medicamentosa em crianças menores de 7 anos. Os três grupos de medicamentos que mais freqüentemente levaram à suspeita de intoxicação medicamentosa foram: fármacos de ação sobre o trato respiratório (29,4%); drogas com ação sobre o sistema nervoso central (17,6%) e analgésicos/ antitérmicos (13%). Neste último grupo, destacou-se o diclofenaco, responsável por 74 consultas, seguido pelo ácido acetilsalicílico (52), dipirona (21), benzidamina (14) e piroxican (6). É interessante ressaltar que, no estudo por nós realizado sobre utilização de medicamentos em crianças menores de 7 anos, foi observado um elevado consumo de medicamentos com ação analgésica/antitérmica ou antiinflamatória não-aprovados para utilização em crianças; entre eles, o diclofenaco foi o mais utilizado (25%), e das 190 consultas ao CEATOX por suspeita de intoxicação por analgésicos, 72 estavam relacionadas à utilização do diclofenaco.40 Portanto, torna-se evidente a importância de alertar os pediatras para o risco de utilização de fármacos não-aprovados em crianças.14

Em levantamento mais recente, realizado através do levantamento dos casos de suspeita de intoxicação em crianças menores de 10 anos de idade, notificados aos dois centros de intoxicação existentes na cidade de São Paulo (SP)40,41 - CCI e CEATOX, durante o período de 01/0/96 a 31/12/96, encontramos que os AA foram responsáveis por 14% das intoxicações relacionadas ao uso de medicamentos (dados não publicados). De 210 casos de crianças com suspeita de intoxicação por AA, em 75% dos casos, houve exposição acidental. Setenta e três crianças apresentaram sintomas adversos, sendo 21, por ingestão de aspirina; 16, diclofenaco; 12, dipirona; 10, benzidamina; 9, acetaminofeno, e 5 derivados do ácido mefanâmico. Pôde-se notar que, entre os medicamentos que mais causaram sintomas de intoxicação, 40% não são aprovados para uso infantil, com destaque para o diclofenaco e a benzidamina, que também haviam sido os medicamentos mais utilizados em crianças menores de 7 anos.14 Infelizmente, por se tratarem de estudos retrospectivos, nos dois levantamentos realizados sobre intoxicação por AA, não pudemos obter informações sobre o tipo de evento adverso e a evolução dos casos, entretanto, pode-se concluir que, 20% das crianças necessitaram de internação para observação ou tratamento. Embora os AA sejam medicamentos de venda livre no Brasil, esses fármacos constituem causa importante de intoxicação em crianças, especialmente, quando ingeridos acidentalmente por pré-escolares. É importante que os pediatras estejam cientes de que esses fármacos podem causar eventos adversos e que alertem os pais sobre os riscos de ingestão acidental por crianças.

No exterior, a maioria dos estudos publicados sobre reação adversa aos AA destaca como principal reação adversa grave a estes fármacos a ocorrência de sangramento digestivo.11,12,27,39 FIGUERAS et al (1994)27 referem que, na Espanha, os antiinflamatórios não-hormonais são o terceiro grupo de fármacos mais prescritos e constituíram 8,8% do total de relatos sobre eventos adversos a drogas. De 1609 reações adversas associadas ao uso de antiinflamatórios não-hormonais (diclofenaco, piroxican, naproxeno, indometacina e cetoprofeno) e notificadas ao Serviço de Farmacovigilância Espanhol, 364 foram reações associadas ao diclofenaco; 282, ao piroxican, 197, à indometacina; 155 ao uso de naproxeno e 137 ao cetoprofeno. Os principais eventos adversos foram: reações gastrintestinais (39%), cutâneas (20%) e efeitos sobre o sistema nervoso central e periférico (9%). Os autores salientam que, nesse tipo de estudo, é difícil comparar a toxicidade das diversas drogas, visto que não se leva em conta a freqüência de uso desses medicamentos na população e nem problemas relacionados à população de estudo, tais como idade, presença de doenças prévias e uso concomitante de outras drogas. É importante destacar, entretanto, que, apesar de 2/3 das reações adversas aos AA terem sido consideradas de pequena gravidade, 18 pessoas (11%) necessitaram hospitalização e 7, foram a óbito: 2, por sangramento gastrointestinal associado ao uso de diclofenaco; uma por anemia aplástica associada ao uso concomitante de diclofenaco e sais de ouro (ambas as drogas podem ter contribuído para o problema); um caso de agranulocitose associado ao uso de indometacina; um caso de necrose hepática associada ao uso de piroxican; um caso de choque hemorrágico após sangramento digestivo em indivíduo que recebia piroxican e um caso de insuficiência respiratória após uso de piroxican. Um fato interessante é que os AA também causaram reações graves (sangramento gastrintestinal, dispnéia e/ou broncoespasmo), quando utilizados por via tópica.

Embora a maioria dos estudos indique que o sangramento digestivo ocorra com maior freqüência em indivíduos idosos, é importante destacar que os AA promovem o sangramanto digestivo tanto por sua ação irritativa local, como pela ação sistêmica e que, muitas vezes, o sangramento pode ocorrer na ausência de qualquer sintoma prévio, tanto em adultos, como em crianças. O acetaminofeno, quando comparado aos outros AA, apresenta maior margem de segurança e tem sido o AA mais utilizado em outros países. Entretanto, é fundamental ressaltar que, mesmo sendo um medicamento que, em doses terapêuticas, raramente causa efeitos adversos, este fármaco não pode ser utilizado de forma indiscriminada, visto que nos países em que é mais utilizado do que no Brasil, já foi demonstrado que, quando ingerido em doses elevadas, este medicamento pode causar reações graves. RIVERA PENERA et al. (1997)78 relatam que, em um período de 10 anos, pelo menos 73 indivíduos menores de 19 anos, previamente saudáveis, apresentaram intoxicação grave por acetaminofeno nos EUA. Destes, 28 (38%) tiveram quadro grave de hepatotoxicidade e 6 crianças (21%), todas menores de 10 anos, necessitaram de transplante hepático após ingestão de doses elevadas de acetaminofeno. Os fatores mais relacionados à toxicidade do acetaminofeno foram: administração de múltiplas doses de acetaminofeno como antitérmico, demora em fazer diagnóstico e iniciar o tratamento e a ingestão concomitante de outras drogas hepatotóxicas, especialmente, anticonvulsivantes (barbitúricos, carbamazepina e primidona) e drogas contra a tuberculose (hidrazida e rifampicina).78

 

Como diminuir os riscos associados ao uso de AA?

Cuidados em relação à criança - Além de observar a idade, a dose e o intervalo recomendado para cada AA, o pediatria deve estar atento para as seguintes situações: crianças com hipovolemia, desidratação, hipertensão arterial, problemas renais, hepáticos, cardíacos ou com distúrbios de coagulação são de maior risco para reações adversas aos AA. Deve-se evitar o uso concomitante de AA com drogas irritantes da mucosa e anticoagulantes. O uso desses medicamentos é formalmente contra-indicado se houver antecedentes de úlcera péptica, transtornos da coagulação ou reação de caráter anafilático à dose anterior desses medicamentos. Outro aspecto importante é que, em função do risco de síndrome de Reye, a aspirina deve ser contra-indicada para crianças que apresentem infecções de etiologia viral, especialmente, influenza e varicela. PINSKY et al. (1988)74 referem que, mesmo em doses baixas (<80 mg/kg/dia), a aspirina está associada a um risco aumentado de S. de Reye, quando a criança apresenta infecção respiratória aguda de etiologia viral. Embora existam controvérsias sobre o uso da dipirona, KAUFMAN et al (1991)44 consideram que este fármaco é mais seguro do que a aspirina, pois raramente está associado ao risco de agranulocitose (<1 por milhão de usuários) e, além disso, não foi comprovada sua associação com aplasia medular. A dipirona pode, portanto, ser utilizada para tratamento da febre e da dor, entretanto, o acetaminofeno deve ser preferido pois, quando utilizado em doses terapêuticas, é virtualmente isento de eventos adversos. No caso de se utilizar o acetaminofeno, é fundamental verificar se a criança não está recebendo drogas que atuam sobre o citocromo P450 e que possam contribuir para o aumento da hepatotoxicidade (álcool, anticonvulsivantes e medicamentos contra a tuberculose).8,11,12,19,21,27,28,31,34,42,44,54,57,68,72,78,85,88,92,94,95,96

Orientação aos familiares - Nos estudos sobre farmacoepidemiologia realizados no Brasil, aproximadamente, em 40% dos casos de automedicação o indivíduo afirmava ter se baseado em receitas médicas anteriores.3,6,9,14 Portanto, é fundamental, que o pediatra prescreva sempre baseado nas informações científicas e que, além de fornecer a prescrição de AA, atue como um "educador" para que as famílias evitem o uso excessivo destes medicamentos. Deve-se, também, orientar as famílias para que evitem a automedicação, pois, mesmo os medicamentos de venda livre, podem causar efeitos adversos.

Nem sempre há necessidade de se administrar antitérmicos à criança que apresenta febre; os profissionais de saúde devem lembrar que a febre faz parte da resposta imunológica e que muitos estudos indicam que a elevação da temperatura atua diminuindo a multiplicação de microorganismos.49 Portanto, os antitérmicos devem ser utilizados para aliviar a criança e não para reduzir a temperatura. Os pais devem ser alertados de que o uso de antitérmicos é indicado para tratar a criança e não o termômetro, e que, mesmo os fármacos mais seguros, podem ser mais prejudiciais do que benéficos, quando usados excessivamente.4,14 Muitas vezes, pais super-preocupados com a elevação da temperatura (fever phobia) administram à criança múltiplas doses de antitérmicos, na tentativa de reduzir a temperatura e este procedimento agressivo já foi responsável por mais de um óbito.36,51,78,80

O acetaminofeno é considerado o antitérmico mais seguro para a criança, entretanto, desde a década de 70, a ingestão de doses elevadas desse fármaco, seja por ingestão acidental, seja pela administração de múltiplas doses na tentativa de reduzir a febre, tem se tornado uma causa importante de insuficiência hepática, e já causou vários óbitos, tanto nos EUA, como na Inglaterra. Além disso, adolescentes com problemas emocionais graves têm ingerido este fármaco juntamente com álcool e outras drogas, em gestos suicidas, sendo fundamental orientar os familiares sobre este risco.36,43,78,80

Também é essencial esclarecer as famílias sobre a evolução natural das infecções respiratórias agudas, visto que na maioria das vezes a "inflamação de garganta ou ouvido" irá ceder em poucos dias, sendo totalmente desnecessário o uso de antiinflamatórios. Não se pode esquecer que, além de desnecessários, mesmo os antiinflamatórios considerados mais seguros para a criança, como o ibuprofeno e a aspirina, podem acarretar efeitos adversos graves não relacionados à dose.1,17,19,36,38,46

As dores recorrentes de etiologia não-orgânica (cefaléia, dor abdominal e dor em membros) também são causa freqüente para o uso de AA. Observa-se que em mais de 20% dos casos de cefaléia recorrente a criança a criança apresenta, também, dor abdominal. O uso de analgésicos para tratar a cefaléia, muitas vezes é abusivo e, em pesquisa recentemente realizada em nosso Ambulatório, RESEGUE (1997)77 verificou que, 20 de 67 crianças com cefaléia crônica tinham dores de cabeça todos os dias e destas, 13 crianças ingeriam analgésicos diariamente, sendo que o ácido acetilsalicílico era o AA preferido pelas famílias. Como nesse estudo, 7 crianças (10,4%) apresentavam dor abdominal concomitante à cefaléia e 31 (46,3%) apresentavam dor abdominal recorrente, poder-se-ia especular se o uso freqüente de ácido acetilsalicílico não poderia, pelo menos em parte, piorar a queixa de dor abdominal recorrente em algumas crianças. A imensa maioria das crianças com dores recorrentes (cefaléia, dor abdominal e dores em membros), apresenta nítida melhora do quadro apenas com "a consulta terapêutica" em que o pediatra esclarece a família e a criança sobre a ausência de problemas orgânicos associados a essas dores e, juntamente com os familiares, busca soluções alternativas para a terapêutica, especialmente, evitar fatores desencadeantes das dores, repouso e relaxamento.

Quanto aos processos dolorosos crônicos associados às doenças reumatológicas, traumas, fraturas e neoplásias, também é fundamental verificar se a criança está recebendo drogas que possam interagir com os AA e alertar os familiares para a necessidade de controles freqüentes.

O risco da ingestão acidental e de intoxicação pode ocorrer com qualquer medicamento, incluindo os AA de venda livre.27,34,39,58 O acetaminofeno, que é muito utilizado nos EUA28 e Inglaterra94, é um dos principais medicamentos ingeridos de forma acidental ou intencional naqueles países.28,34,78,94 VALE e PROUDFOOT (1995)94 referem que, em 1993, 10% de todos os atendimentos feitos pelo serviço nacional de informação sobre envenenamento do Reino Unido foram relacionados ao acetaminofeno e que, nos EUA, já foram notificadas mais de 40.000 exposições a este fármaco. Embora a hepatotoxicidade do paracetamol seja muito improvável quando a criança ingere doses inferiores a 150 mg/kg, muitas vezes é difícil avaliar de forma adequada a quantidade de medicamento ingerida. Dessa forma, é fundamental alertar os familiares para que os medicamentos sejam guardados em locais seguros, de preferência em armários trancados e fora do alcance da criança.

Embalagens "à prova de crianças" - Nos EUA, o desenvolvimento de embalagens "resistentes às crianças" tem diminuído em muito os riscos de ingestão acidental de medicamentos.43 Os pediatras devem lutar para que, também no Brasil, a indústria de medicamentos se preocupe em comercializá-los em embalagens mais seguras. Entretanto, esta luta em nada diminui nossa responsabilidade em alertar as famílias sobre os perigos da ingestão acidental de medicamentos por crianças e sobre os riscos da automedicação.36,43,94

 

Conclusões

Ao indicar um AA o médico deve selecionar o fármaco com menor risco de toxicidade para a criança, considerando-se seus riscos, benefícios, disponibilidade e custo. A literatura é unânime em considerar o acetaminofeno como o AA mais seguro em crianças, entretanto, quando este fármaco não está disponível, podem ser utilizadas a aspirina, a dipirona ou ibuprofeno, para o tratamento da febre ou da dor. Os novos AA (diclofenaco, naproxeno, piroxican) têm sido mais utilizados para tratar a artrite reumatóide juvenil, pois ainda não existem suficientes evidências de que estes fármacos sejam superiores ao acetaminofeno, aspirina e ibuprofeno para o tratamento da febre e da dor que acompanham as infecções respiratórias agudas.19,69 Quando a criança apresenta problemas de maior gravidade, como é o caso das doenças reumatológicas, fraturas, neoplasias, os novos antiinflamatórios não-hormonais, que apresentam mais longa duração e, portanto, maior comodidade de uso, quando comparados ao acetaminofeno, aspirina e dipirona, podem ser-lhes administrados, porém, com íntima supervisão médica.69

Em qualquer situação, os familiares devem ser alertados para a possibilidade de ocorrerem efeitos adversos associados ao uso desses fármacos, visto que muitas dessa reações acarretam risco potencial de vida.43,52

 

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Endereço para correspondência
Dra. Lucia Ferro Bricks
Instituto da Criança "Prof. Pedro de Alcântara" - HC FMUSP
Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 647
CEP: 05403-000 - São Paulo - SP
Fone: 3069-5700 - Fax: 3069-8503

Recebido para publicação: 22/09/1997
Aceito para publicação: 25/09/1997